自從新冠疫苗研制出來后截至到2022年1月25日我國已累計(jì)接種297864.6萬劑次，雖然已經(jīng)有了疫苗但新冠病毒特效藥也一直都在研發(fā)當(dāng)中，現(xiàn)在出現(xiàn)了一個(gè)新冠口服藥，新冠口服藥真的有用嗎?

2021年11月以來，口服的新冠藥物不時(shí)從幕后走向臺前。先是美國默沙東的莫努匹韋(Molnupiravir)和輝瑞的帕昔洛韋(Paxlovid)相繼獲批上市或緊急使用;緊隨其后，我國原創(chuàng)新冠口服藥物VV116也憑借優(yōu)秀的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)于近日在烏茲別克斯坦獲批上市。

“兩片兒見效”有可能嗎?

20世紀(jì)80年代，“兩片兒”的驅(qū)蟲藥廣告家喻戶曉。由于能讓種類繁多的寄生蟲“餓死”，小分子藥物腸蟲清(阿苯達(dá)唑)被列入世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單，從而成為最重要的基本健康藥物之一，即俗稱的“特效藥”。

對付寄生蟲，“兩片兒”清蟲，對付新冠病毒，有沒有可能“兩片兒”消滅病毒呢?新冠病毒口服特效藥也想達(dá)到類似的效果：吃藥后再測體內(nèi)的病毒載量，出現(xiàn)陡降或者壓根檢測不出來的情況。這可能嗎?

“一種藥物，是不是能夠口服，取決于它本身的化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)。”鐘武解釋說，其中主要的衡量標(biāo)準(zhǔn)是生物利用度，如果口服方式影響藥物有效成分的吸收、代謝生物利用度很低就沒有辦法做成口服用藥。

換句話說，口服藥物到達(dá)體內(nèi)和病毒“作戰(zhàn)”，要經(jīng)過的路程和環(huán)境比注射更波折、也更復(fù)雜，比如該藥物需要“扛得過去”胃里的酸性環(huán)境、體內(nèi)的蛋白酶等，如果該藥物在與病毒“正面對戰(zhàn)”前就被消耗掉了，或者代謝成為另一種無活性物質(zhì)，它將無法成為口服用藥。

全球首個(gè)獲批緊急使用的口服新冠藥物為美國默沙東的莫努匹韋，2021年11月在英國獲得上市批準(zhǔn)，隨后美國輝瑞公司生產(chǎn)的新冠病毒治療藥物帕昔洛韋于2021年12月22日在美國獲批緊急使用。這兩款藥物隨后也獲得了以色列、加拿大等多個(gè)國家的使用許可。

我國科研院所與企業(yè)聯(lián)合研發(fā)的新冠口服藥VV116于2021年12月30日在烏茲別克斯坦獲批上市，在國內(nèi)已經(jīng)獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)年內(nèi)通過臨床試驗(yàn)后，有望下半年啟動(dòng)上市申請。

中國的“116”能否成黑馬?

相關(guān)研發(fā)單位披露，VV116在臨床前藥效學(xué)研究中有不錯(cuò)的表現(xiàn)。中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員沈敬山等團(tuán)隊(duì)在腺病毒小鼠模型上的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，口服VV116可使病毒滴度降低到檢測限以下，并顯著改善實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛣?dòng)物肺組織病理變化。

從原理而言，VV116靶向新冠病毒的聚合酶(RdRp，RNA依賴的RNA聚合酶)，通過破壞新冠病毒自我復(fù)制的流水線，“圍剿”病毒。

具體是怎么做到呢?作為新冠病毒的核苷類似物，VV116可以偽裝成一個(gè)病毒需要的核苷酸。病毒入侵后會(huì)在人體細(xì)胞內(nèi)“招募”各種生產(chǎn)物資，VV116偽裝“摻入”到關(guān)鍵的“零配件”核苷酸中，當(dāng)RNA聚合酶作為大的生產(chǎn)機(jī)器循環(huán)裝配新冠病毒時(shí)，VV116一進(jìn)入就會(huì)導(dǎo)致大機(jī)器“卡殼”，使得病毒自我復(fù)制的流水線“罷工”，無法在人體內(nèi)繁衍。

對病毒蛋白大機(jī)器的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)理研究得越透，零件、齒輪拆分得越精細(xì)，那么小分子藥物“偽裝—進(jìn)入—卡殼”的效率越高。

特效藥的研發(fā)需要不斷打磨、不斷改進(jìn)缺點(diǎn)。例如，此前由于瑞德西韋可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，世界衛(wèi)生組織曾評估不建議使用該藥物進(jìn)行治療。而VV116在保持了核苷酸類似物骨架的同時(shí)，在化學(xué)基團(tuán)的修飾和優(yōu)化中做了關(guān)鍵性的工作。一系列臨床前安全性評價(jià)實(shí)驗(yàn)顯示，VV116的安全性較好且無遺傳毒性。

“通過分子水平上的基團(tuán)改進(jìn)和優(yōu)化，VV116還解決了無法口服的問題?！辩娢浣忉?，VV116作為全新的核苷類似物小分子，口服以后不會(huì)被分解，能夠快速進(jìn)入血液，發(fā)揮抗病毒作用，大大提高了生物利用度，這一點(diǎn)是其核心優(yōu)勢。

“老藥新用”是另一條路?

在兩年前的疫情初期，我國在重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項(xiàng)支持的平臺上迅速篩選了大量原本用于治療其他疾病的“老藥”：法匹拉韋、磷酸氯喹、可利霉素等能在體外有效抑制新冠病毒的藥物脫穎而出。它們中有的在實(shí)踐中沒有展現(xiàn)出抗擊新冠病毒的實(shí)力，有的仍活躍在疫情防控一線，有的正在開展新適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)……

時(shí)至今日，在俄羅斯、土耳其、沙特、印度、泰國、老撾、越南……法匹拉韋片已經(jīng)獲批用于新冠治療，并在部分民眾中免費(fèi)發(fā)放。泰國網(wǎng)報(bào)道，泰國醫(yī)療廳廳長頌薩1月18日回應(yīng)媒體時(shí)表示，若患者病情出現(xiàn)變化，需盡快為其分配法匹拉韋。

對老藥新用的科學(xué)研究一直沒有停止過。

一種名為“千金藤素”的藥物最近也在學(xué)術(shù)界“火”了起來。兩年前中國科學(xué)家即發(fā)現(xiàn)其具有抗新冠病毒的高活性，兩年后，加拿大藥企終于開啟了臨床試驗(yàn)。

“千金藤素是一種用于治療白細(xì)胞減少癥的老藥，它在我們的篩選平臺上表現(xiàn)出比瑞德西韋等其他藥物更高的抗新冠病毒活性?！北本┗ご髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長、中國—世界衛(wèi)生組織新冠病毒溯源聯(lián)合研究專家團(tuán)隊(duì)動(dòng)物與環(huán)境組中方組長童貽剛說。

兩年以來，日本國立傳染病研究所、美國芝加哥大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)等多個(gè)國際團(tuán)隊(duì)相繼證明了千金藤素的抗新冠能力。相關(guān)論文發(fā)表在了《科學(xué)》雜志上。

2021年最后一天，童貽剛實(shí)驗(yàn)室公號發(fā)布快報(bào)：加拿大藥企的千金藤素臨床試驗(yàn)計(jì)劃被美國FDA認(rèn)可。

“理論驗(yàn)證終于進(jìn)展為臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)，進(jìn)一步的研發(fā)仍需要國家支持和有經(jīng)驗(yàn)、有實(shí)力的藥企主導(dǎo)?！蓖O剛期待未來千金藤素的臨床試驗(yàn)結(jié)果能夠?yàn)槿祟悜?zhàn)勝新冠疫情找到“金鑰匙”。

令人欣喜的研究結(jié)果接二連三。“新老聯(lián)用”也是一種思路。一項(xiàng)有趣的最新研究表明，用“老藥”法匹拉韋和“新星”莫努匹韋的聯(lián)合治療，不僅讓60%的患病動(dòng)物檢測不到病毒，還阻止了密接動(dòng)物被感染。

循著丙肝“前車之轍”可行嗎?

新冠病毒是一種單股正鏈的RNA病毒(一種病毒類別)，那么之前人類對付的病毒里有沒有相同類型的呢?

還真有。如今已能被徹底治愈的丙型肝炎病毒就同樣是單股正鏈RNA病毒，兩種病毒從某個(gè)角度來看有點(diǎn)像，治丙肝的藥有沒有可能拿來治新冠呢?

國際不少學(xué)者發(fā)表了“丙肝藥物再利用治療新冠”的觀點(diǎn)，也有不少研究對比各種丙肝藥物的新冠療效。北京地壇醫(yī)院主任醫(yī)師蔡晧東在她的《丙型肝炎直接抗病毒藥能治療新冠肺炎嗎?》中介紹了國際的多項(xiàng)研究結(jié)果，表明不少抗丙肝病毒的藥物具有抗新冠的作用。

在重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項(xiàng)支持下，我國藥企歌禮自主研發(fā)的“姊妹藥”聯(lián)合使用方案，可以在12周內(nèi)通過全口服藥物的方式治愈丙肝。憑借在丙肝藥物方面的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，歌禮開展了兩個(gè)口服抗新冠病毒藥物ASC10和ASC11的研發(fā)。兩個(gè)新藥的作用機(jī)理與兩款已在美國獲批緊急使用的藥物一致，均作用于新冠病毒的核心酶，通過抑制酶的作用，降低病毒載量。

即將到來的口服藥，價(jià)格幾何?

為了應(yīng)對日益嚴(yán)峻的新冠疫情，美國、歐盟等均部署了體量龐大的計(jì)劃，用以推動(dòng)藥物的研發(fā)、試驗(yàn)、生產(chǎn)、推廣。1月18日，輝瑞宣布擬在未來5年投資5.2億歐元加強(qiáng)生產(chǎn)，以實(shí)現(xiàn)2022年全球生產(chǎn)1.2億個(gè)療程新冠口服藥帕昔洛韋的目標(biāo)。

1月20日消息，默沙東與27家仿制藥制造公司簽訂協(xié)議許可供應(yīng)或仿制，為全球105個(gè)中低收入國家或地區(qū)生產(chǎn)及供應(yīng)莫努匹韋，其中包括5家中國企業(yè)。

有資料分析，以美國政府52.9億美元訂購1000萬個(gè)療程來計(jì)算，輝瑞帕昔洛韋每個(gè)療程的價(jià)格高達(dá)529美元。

以22億美元購買310萬療程莫努匹韋的價(jià)格計(jì)算，默沙東新冠口服藥莫努匹韋每個(gè)療程的價(jià)格約為700美元。盡管如此，這與發(fā)達(dá)國家注射用中和抗體藥物每劑2100美元的價(jià)格相比，已經(jīng)少了一大半。

我國的口服新藥VV116的價(jià)格目前沒有相關(guān)資料披露，但從成本上講，小分子藥物易于大規(guī)模生產(chǎn)，成本將大大低于中和抗體藥物。

除了記者前面提到的研發(fā)進(jìn)展，我國還有兩個(gè)口服新冠藥物備受關(guān)注——阿茲夫定和普克魯胺。資料顯示，真實(shí)生物的阿茲夫定已完成三期臨床試驗(yàn)，正在申請數(shù)據(jù)揭盲，預(yù)計(jì)2月份公布臨床數(shù)據(jù);而開拓藥業(yè)的普克魯胺治療新冠非住院患者三期臨床試驗(yàn)中期分析沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，計(jì)劃調(diào)整臨床試驗(yàn)方案繼續(xù)推進(jìn)。

來源：科技日報(bào)